Polskie Stowarzyszenie Pomocy Chorym z Obrzękiem Naczynioruchowym
KLASYFIKACJA I PATOMECHANIZM
Agnieszka Kwapińska
2012-09-28

 

 Aktualnie obowiązująca klasyfikacja wyróżnia wrodzony i nabyty obrzęk naczynioruchowy odpowiednio HAE (hereditary angioedema) oraz AAE (aquired angioedema). Zarówno jeden, jak i drugi mają swoje podtypy.

 

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy (HAE)

 

HAE związany z niedoborem C1-Inhibitora, jest dziedziczony autosomalnie dominująco. Tradycyjny podział wyróżnia dwa warianty HAE (typ I, typ II), oba związane z mutacjami genu dla C1-INH zlokalizowanego na chromosomie 11.

Typ I występujący u 85% chorych z HAE charakteryzuje się niskim stężeniem C1-INH w osoczu, co jest spowodowane upośledzoną jego produkcją na skutek licznych mutacji w genie.
Typ II w przebiegu którego, stężenie C1-INH w osoczu jest prawidłowe lub zwiększone, ale jest on pozbawiony aktywności biologicznej. Stanowi pozostałe 15%chorych z HAE.

Oprócz wyżej wymienionych w obrębie grupy wrodzonych obrzęków naczynioruchowych opisywany jest jeszcze jeden wariant tej choroby - Obrzęk naczynioruchowy zależny od estrogenów, dawniej określany jako typ III.
Ten rodzaj obrzęku spotykany jest tylko u kobiet. Genetyczny defekt leżący u podłoża tej choroby jak i patomechanizm jej powstawania jest jeszcze nieznany.
Obrzęk pojawia się u predysponowanych pacjentek w stanach podwyższonego poziomu estrogenów w osoczu takich jak: ciąża, hormonalna terapia zastępcza, doustna antykoncepcja. Objawy kliniczne są takie same jak w tradycyjnym wrodzonym obrzęku naczynioruchowym i pojawiają się zwykle 14-21 dni po zapłodnieniu lub 7-14 dni po rozpoczęciu doustnej antykoncepcji lub hormonoterapii. Badania laboratoryjne u tych chorych wskazują prawidłowe stężenie oraz prawidłową aktywność biologiczną C1-INH. Dlatego określanie tego wariantu klinicznego jako typ III jest mylące i kontrowersyjne.

 

Nabyty obrzęk naczynioruchowy (AAE)

 

Nabyty obrzęk naczyniowy powstaje w korelacji z innymi jednostkami chorobowymi. Najczęściej towarzyszy rozrostom B-limfoproliferacyjnym, nieco rzadziej współwystępuje ze schorzeniami autoimmunlogicznymi, nowotworowymi lub infekcyjnymi. Nowotworowa tkanka limfatyczna ze względu na swój zwiększony metabolizm, nasila zużycie C1-INH oraz/ lub składowych "klasycznej" drogi aktywacji dopełniacza, co powoduje nabyty niedobór C1-INH oraz wystąpienie charakterystycznych objawów. Ten rodzaj AAE określany jest jako typ I, zwany paraneoplastycznym.
Typ II, nazywany autoimmunizacyjnym spowodowany jest przez krążące autoprzeciwciała skierowane przeciwko C1-INH. Ponieważ autoprzeciwciała spotykane są również w typie I AAE jak i w innych rodzajach AAE powyższy podział na typ I i II został zakwestionowany. Obraz kliniczny oraz badania laboratoryjne są analogiczne do tych, występujących we wrodzonym obrzęku naczyniowym. Brak dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku obrzęku naczyniowego oraz stosunkowo późne wystąpienie pierwszych objawów (4 dekada życia lub później) różnicują te dwie jednostki chorobowe.
W grupie nabytych obrzęków naczyniowych obecnie opisywane są również:
Idiopatyczny, niealergiczny obrzęk naczynioruchowy, którego manifestacja kliniczna nie różni się od występującej w HAE. Ten rodzaj obrzęku nie powstaje jako reakcja polekowa, nie odpowiada na zastosowane leki antyhistaminowe, a stężenia składowych dopełniacza są w normie.
Obrzęk naczynioruchowy związany z terapią ACE-Inhibitorami, który jest konsekwencją reakcji polekowej nie związanej z mechanizmem alergicznym. Pojawia się z częstością 0,1% do 0,5% wśród pacjentów leczonych ACE-Inhibitorami. Zmniejszony rozkład bradykininy, odpowiedzialny u tych chorych za pojawienie się objawów choroby jest spowodowany faktem, że ACE (zwana również kinazą II) rozkłada zarówno angiotensynę jak i wielkocząsteczkowy kininogen. Objawy kliniczne mogą pojawiać się nawet po kilku latach od momentu rozpoczęcia terapii ACE-Inhibitorami.
Bardzo rzadko obserwuje się obrzęk naczyniowy także podczas stosowania: antagonistów receptora dla angiotensyny II, estrogenów oraz leków psychotropowych.

 

Patomechanizm HAE

 

Obrzęk naczynioruchowy powstaje na skutek "przechodzenia" płynów do przestrzeni śródmiąższowej w wyniku wzrostu przepuszczalności naczyń. Najczęstszą przyczyną wrodzonego obrzęku naczynioruchowego jest niedobór C1- inhibitora (C1-INH).
C1-INH jest białkiem o masie cząsteczkowej 104 kD, składającym się z 478 aminokwasów, wytwarzanym w wątrobie, monocytach i megakariocytach. Jego syntezę stymuluje INF?.
C1-INH należy do rodziny inhibitorów osoczowych protez, zwanych serpinami, do której zalicza się także takie białka jak: ?1antytrypsyna i antytrombina III. W porównaniu z innymi serpinami jest stosunkowo słabym inhibitorem, jego efektywność inhibicji jest około 100 razy mniejsza od pozostałych serpin. Zaliczany jest się również do białek ostrej fazy, jego stężenie w osoczu może wzrastać dwukrotnie podczas niepowikłanych infekcji.
C1-INH reguluje aktywność procesu zapalnego poprzez wpływ na interakcję trzech układów: układu dopełniacza, układu kininowego oraz układu krzepnięcia i fbrynolizy.


Układ dopełniacza


C1-INH hamuje aktywność C1s i C1r, dwóch proteaz, które razem z podjednostką C1q tworzą kompleks C1- pierwszy składnik drogi "klasycznej" aktywacji dopełniacza, dzięki czemu zapobiega włączaniu do reakcji następnych składowych: C2 i C4.
Niedobór C1-INH powoduje niekontrolowaną, ciągłą stymulację drogi "klasycznej" aktywacji dopełniacza. Jest ona skutkiem nasilonej autoaktywacji składowej C1, regulowanej aktywnością biologiczną C1-INH. U chorych z HAE ta autoaktywacja jest trwała, niezależna od pojawiania się objawów klinicznych.



Układ kininowy


Układ kininowy składa się z czynnika XII (zwanego również czynnikiem Hagemana lub kontaktu), prekalikreiny oraz wielkocząsteczkowego kininogenu (HK). In vitro układ aktywowany jest przy zetknięciu czynnika XII z powierzchnią o ujemnym ładunku. Aktywna kalikreina powoduje rozpad kininogenu do mniejszych fragmentów z uwolnieniem bradykininy, która jest peptydem wazoaktywnym powodującym rozszerzenie naczyń oraz wzrost ich przepuszczalności.
C1-INH działa hamująco na aktywny czynnik XII oraz kalikreinę.
Niedobór C1-INH powoduje nieregulowaną aktywację układu kininowego. Fosfolipidy powstające z uszkodzonych komórek np. podczas, urazu aktywują czynnik XII, który jest głównym inicjatorem napadu choroby, czyli powstania obrzęku naczyniowego. Duża podatność aktywacji czynnika XII może być determinowana przez jego stężenie.
Aktywacja układu kininowego jest typowa podczas ataków HAE, natomiast trudno wykrywalna w okresie bezobjawowym.
Udział bradykininy w patomechanizmie powstania obrzęku naczyniowego nie jest do końca jednoznaczny, ponieważ jest ona silnie działającym czynnikiem powodującym obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które nie jest częścią obrazu klinicznego HAE. Jednakże nie ma też jasnych dowodów sugerujących inny mechanizm rozpadu kininogenu, nie generującego powstania bradykininy.

Układ krzepnięcia i fibrynolizy


C1-INH jest głównym inhibitorem aktywnego czynnika XI, składowej wewnątrzpochodnego mechanizmu układu krzepnięcia. Inhibicja układu krzepnięcia jest ograniczona.
Dodatkowo C1-INH ma zdolność ujemnego oddziaływania z trombiną, plazminą oraz tkankowym aktywatorem plazminogenu (t-PA).
Pomimo, że podczas ataków HAE dochodzi do nasilonej produkcji trombiny, spowodowanej brakiem C1-INH nie stwierdza się u tych chorych zwiększonego ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. 

 

Tak więc niedobór C1-INH prowadzi do niekontrolowanej aktywacji czynnika XII, który z kolei generuje powstanie kalikreiny i plazminy. Kalikreina jako enzym proteolityczny przyczynia się do powstania bradykininy z wielkocząsteczkowego kininogenu, podczas gdy plazmina odszczepia fragment C2-kininy od aktywnej składowej C2 układu dopełniacza. Produkcja składowej C2 jest stale pobudzana na skutek upośledzonej kontroli autoaktywacji składowej C1 "klasycznej" drogi aktywacji układu dopełniacza.
W wyniku wszystkich tych reakcji powstają peptydy wazoaktywne: C2-kinina i bradykinina, która zwiększa przepuszczalność naczyń powodując przez to "ucieczkę" osocza do przestrzeni śródmiąższowej i powstanie obrzęku naczyniowego podczas napadu choroby.     

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy (HAE)

Grzegorz Porębski
2012-09-24

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy (HAE) to schorzenie stosunkowo rzadkie, lecz potencjalnie zagrażające życiu. Ilość chorych w Polsce jest szacowana w szerokich, ze względu na skąpe dane epidemiologiczne, granicach: 800 - 4000 przypadków, z czego jedynie około 150 osób jest zdiagnozowanych i leczonych. HAE manifestuje się napadami zlokalizowanych obrzęków twarzy, gardła, krtani, kończyn, okolicy genitaliów lub bólami brzucha wtórnymi do obrzęków występujących w jamie brzusznej. Objawy są wynikiem upośledzenia funkcji lub obniżonego poziomu białka osoczowego: C1 inhibitora, co skutkuje niekontrolowaną aktywacją składnika C1 dopełniacza, a następnie uruchomieniem kaskady dopełniacza, uwolnieniem peptydów wazoaktywnych i pojawieniem się obrzęku tkanki podskórnej lub podśluzówkowej.

 

Pierwsze opisy choroby pojawiły się pod koniec XIX wieku. W 1888 roku William Osler wyróżnił wrodzoną formę obrzęku naczynioruchowego i scharakteryzował jej cechy kliniczne, lecz dopiero 75 lat później Donaldson i Evans wykazali, że podłożem choroby jest niedobór C1 inhibitora. HAE często jest początkowo mylnie rozpoznawane jako obrzęk alergiczny przysparzając chorym i lekarzom niepotrzebnych trudności w leczeniu dolegliwości. Informacje zawarte w tym portalu skiero-wane do chorych, ich rodzin i personelu medycznego mają ułatwić rozwiązywanie problemów związanych z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym.