Polskie Stowarzyszenie Pomocy Chorym z Obrzękiem Naczynioruchowym
LECZENIE
Grzegorz Porębski
2012-09-28

 

Leczenie ataków obrzęku

Leczenie obrzęków w przebiegu HAE uwzględniać musi potencjalne korzyści, bezpieczeństwo i koszty wdrożonego postępowania. Bezwzględnym wskazaniem do farmakoterapii są obrzęki w zakresie krtani, gardła i języka, które upośledzają drożność dróg oddechowych, a przez to mogą rozwinąć się w stan zagrażający życiu. Wskazania do leczenia obrzęków w jamie brzusznej i obrzęków obwodowych obejmujących kończyny są względne i zależą od indywidualnego stanu i nasilenia dolegliwości.

W leczeniu obrzęku na podłożu HAE stosuje się:



1. Koncentraty C1 inhibitora (C1-INH)


Są to preparaty uzyskiwane z ludzkiego osocza od wielu dawców. Zawierają one białko: C1 inhibitor, którego brakuje lub które jest nieaktywne u chorych z HAE. Preparaty te są skuteczne w prewencji i leczeniu ataków HAE i o ile są dostępne pozostają leczeniem z wyboru w tych stanach. W Europie są stosowane od 1973 roku. W ciągu 2 godzin po podaniu C1 INH w czasie ataku HAE w 95% przypadków stwierdza się poprawę stanu klinicznego. Ze względu na fakt, że preparat produkuje się z osocza ludzkiego kluczowym zagadnieniem jest niebezpieczeństwo przeniesienia infekcji wirusowych.
W latach 1983-1984 u kilkunastu chorych, którzy otrzymali C1 INH we Włoszech rozwinęło się wirusowe zapalenie wątroby, zdiagnozowane wówczas jako tzw. nie-A, nie-B wzw. Od tamtej pory po wdrożeniu procesów inaktywacji wirusów podczas produkcji nie donoszono o przypadku transmisji czynników wirusowych po podaniu leku. Działania uboczne C1 INH są bardzo rzadkie, obejmują ból głowy i gorączkę. Z uwagi na wysokie koszty produkcji i ograniczoną liczbę chorych preparat jest drogi, ale osiągalny w większości krajów europejskich, choć niekiedy wymagane jest imienne zamówienie. Jak dotąd żaden preparat C1 INH nie jest dostępny w USA.



2. Świeżo mrożone osocze (FFP- fresh frozen plasma)


Może być użyte, gdy C1 INH nie jest dostępny. Podanie wiąże się z ryzykiem przeniesienia czynników infekcyjnych, trwa dłużej, gdyż chory otrzymuje większą niż w przypadku C1 INH objętość preparatu. Użycie FFP może wywołać działania niepożądane w postaci pokrzywki, wstrząsu anafilaktycznego, czy hemolizy.



3. Inne


Kortykosteroidy i leki przeciwhistaminowe z reguły nie są skuteczne.
Androgeny i antyfibrynolityki - używane rutynowo w profilaktyce HAE - podczas obrzęku zwykle nie są wystarczające ze względu na zbyt wolny początek działania, aczkolwiek u części chorych z umiarkowanym lub łagodnym obrzękiem obserwowano korzystny efekt po doraźnym doustnym podawaniu tych leków.

Długoterminowa profilaktyka ataków obrzęku

Jest wskazana u chorych z ciężkimi napadami obrzęku, szczególnie występującymi częściej niż raz w miesiącu. Wykorzystuje się zwykle androgeny lub leki antyfibrolityczne, ale stosowano w tym wskazaniu także C1 INH.



Androgeny


Dwa najczęściej stosowane leki z tej grupy stanazolol i danazol zsyntetyzowano na przełomie lat sześćdziesiątych i siedemdziesiątych XX wieku. Redukują one liczbę ataków HAE, choć dokładny mechanizm tego działania nie jest poznany. Ponieważ są metabolizowane przez wątrobę ich stosowanie może wiązać się z hepatotoksycznością. Główne przeciwwskazania do stosowania androgenów to: ciąża, okres laktacji, rak prostaty, unika się także ich podawania u dzieci.
Danazol - zwykle podawana dawka wstępna wynosi 400-600 mg dziennie przez 4 tygodnie, a następnie jest ona redukowana do minimalnej dawki skutecznej. U większości pacjentów udaje się kontrolować objawy przy użyciu 50-200 mg danazolu dziennie lub co drugi dzień. Długotrwałe stosowanie leku może powodować wzrost masy ciała, zaburzenia miesiączkowania lub brak miesiączki oraz wirylizację u kobiet, zmniejszenie libido, trądzik, męczliwość, bóle głowy, nadciśnienie tętnicze, cholestazę i zaburzenia czynności wątroby. Badania laboratoryjne wykazywać mogą wzrost poziomu aminotransferaz wątrobowych i cholesterolu, poliglobulię.
Stanazolol - dawka wstępna wynosi 4-6 mg dziennie przez miesiąc, zmniejszana stopniowo do minimalnej dawki skutecznej (0,5-2 mg dziennie). Potencjalne działania niepożądane są podobne do powodowanych przez Danazol. Wydaje się, że pojawiają się one rzadziej.



Antyfibrynolityki


Są mniej skuteczne od androgenów, ale u większości chorych zmniejszają nasilenie i częstość ataków HAE. U dzieci preparaty tej grupy są leczeniem z wyboru w długoterminowej profilaktyce HAE. Przypuszczalnie mechanizm korzystnego działania antyfibrynolityków opiera się na hamowaniu aktywności plazminy. Leki tej grupy niosą podwyższone ryzyko wystąpienia incydentów zakrzepowych.
kwas aminokapronowy - całkowita dzienna dawka wynosi zwykle 8-12 g (w czterech dawkach podzielonych), ewentualne działania niepożądane to wystąpienie zakrzepicy, niedociśnienia, świądu w okolicy odbytu, bólów mięśniowych i osłabienia z towarzyszącym wzrostem kinazy kreatynowej (CPK)
kwas traneksamowy - dzienna dawka wynosi 1-3 g, działania niepożądane (uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, nudności i łagodna biegunka, ból głowy oraz świąd w okolicy odbytu) są rzadkie, dlatego kwas traneksamowy jest antyfibrynolitykiem z wyboru w leczeniu HAE

Przyszłość w leczeniu ataków HAE

 

Inhibitory kallikreiny


Mediatorem, któremu przypisuje się ważną rolę w powstawaniu obrzęku z niedoboru C1 INH jest bradykinina wytwarzana po aktywacji kalikreiny. Ponad ćwierć wieku temu inhibitor kallikreiny - aprotynina była stosowana w leczeniu HAE wykazując skuteczność, jednak z powodu istotnych działań niepożądanych wycofano ją z użycia. Obecnie trwają badania nad nowymi lekami z tej grupy, ale nie są one jeszcze ogólnie dostępne. Dalsze informacje w przygotowaniu.



Rekombinowany C1 inhibitor


Rekombinowany C1 inhibitor (rh C1 INH) został wyizolowany z mleka transgenicznych królików jako produkt zastępujący brakujące we krwi chorych białko i mający bardzo do niego zbliżone właściwości farmakokinetyczne. Pierwsza faza badań nad preparatem u bezobjawowych chorych z HAE wykazała, że jego podanie jest bezpieczne i skutkuje wzrostem w osoczu poziomu brakującego białka. W trwających obecnie badaniach drugiej fazy lek jest podawany podczas ciężkiego napadu obrzęku o dowolnej lokalizacji. We wszystkich dotychczasowych przypadkach zarówno chorzy, jak i lekarze ocenili leczenie rekombinowanym C1 inhibitorem jako korzystne w porównaniu z wcześniej nieleczonymi atakami obrzęku. Czas od podania preparatu do pierwszego złagodzenia dolegliwości wyniósł od 15 minut do 4 godzin, zaś do zmniejszenia poziomu dolegliwości do minimalnego 1-8 godzin (ataki brzuszne) i 8-48 (ataki z zajęciem tkanki podskórnej).
U żadnego z chorych nie obserwowano nawrotu obrzęku w okresie podawania rh C1 INH.
Dalsze informacje w przygotowaniu.



Antagoniści bradykininy


Jak wspomniano wcześniej bradykinina jest kluczowym mediatorem w obrzęku HAE, dlatego blokada jej receptorów może przynieść korzyści terapeutyczne. Icatibant jest syntetycznym peptydem o strukturze podobnej do bradykininy i wybiórczo wiążącym się z jej receptorami, co więcej nie jest rozkładany przez enzymy inaktywujące bradykininę. Badania drugiej fazy nad podawanym jednorazowo w ataku HAE Icatibantem wykazały jego skuteczność i dobrą tolerancję. Lek był także stosowany z dobrym skutkiem we wstępnych badaniach u chorych z astmą oskrzelową i alergicznym nieżytem nosa.

LEKI

2012-10-30

Leczenie obrzęku naczynioruchowego obejmuje: postępowanie doraźne w przypadku groźnego dla życia napadu, leczenie przewlekłe, leczenie prewencyjne oraz postępowanie z chorym podczas zabiegów chirurgicznych, w czasie ciąży i porodu. Obecnie na świecie w terapii HAE powszechnie stosowane są trzy leki, zarejestrowane także w Polsce:


1. Ikatybant / Firazyr®/ (11 lipca 2008 r. – rejestracja centralna w UE);

 

 


oraz preparaty C1 inhibitora:

 


2. Berinert P® (29 stycznia 2009 r. zarejestrowany przez FDA, a w czerwcu 2009 r. w Polsce);

 


 3. Ruconest® (28 października 2010 r. – rejestracja centralna w UE).